Cirkadiánní rytmy (I.):
Úvod do problematiky

Cirkadiánní rytmus (z latiny circa = přibližně, diem = den) patří mezi biologické rytmy. Biologické rytmy a jejich časová organizace jsou chápány jako přizpůsobení organismů k periodickým změnám faktorů životního prostředí, spojených s rotací Země kolem vlastní osy a kolem Slunce, a střídání dne s nocí.¹ Cirkadiánní rytmy jsou změny fyzické, mentální, ale rovněž i změny chování, které jsou řízené denním cyklem. Cirkadiánní rytmy (dále v textu pouze CR) se projevují u mnoha žijících organismů včetně savců (a tedy i u člověka).

Rotace Země kolem vlastní osy trvá necelých 24 hodin a CR systém byl vyvinut tak, aby se přizpůsobil tomuto 24hodinovému cyklu, ať již se jedná o účinné využití slunečního svitu pro fotosyntézu u rostlin či sinic, či o zajištění potravy v případě zvířat.² Dalo by se říci, že CR (a také další biorytmy) se vyvinuly jako určitá předpověď změn okolního prostředí za účelem optimalizace fyziologie. Mnoho fyziologických pochodů u člověka je řízeno CR a vykazuje rytmické změny v průběhu 24hodinových cyklů (cyklus spánku a bdění, hormonální a nervová aktivita, změny tělesné teploty).

Zdroj: https://en.wikipedia.org/wiki/Circadian_rhythm

CR jsou dány jak genetickými faktory, tak faktory prostředí. Většina lidí má cyklus spánku a bdění (aktivity) při absenci vnějších podnětů delší než 24 hodin, délka této periody může být ovlivněna variantou cirkadiánních genů. Sociální podněty, časování jídla a pracovní plány patří mezi faktory prostředí, které ovlivňují fázi a periodu těchto rytmů.³ Ovšem vliv dříve zmíněných podnětů nedosahuje takové účinnosti jako samotná expozice světlu. Právě cyklus světlo - tma je nejdůležitějším synchronizátorem CR.

Při absenci časových signálů (osoba umístěna v časové izolaci) či v případě absence denního světla CR typicky běží na "volnoběh" v cyklu blížícím se 24 hodinám.⁴ V případě zcela slepých osob se ukázalo, že i při tomto omezení je systém, který umožňuje snímat světlo a nastavovat CR, funkčně neporušen. Zřejmě v tomto případě sehrává roli protein melanopsin.⁵

Kde je umístěno řídící centrum cirkadiánních rytmů?

Jako hlavní udavatel rytmu (pacemaker, centrální hodiny) je u savců považován hypotalamus (konkrétně se jedná o část suprachiasmatic nukleus - dále pouze SCN) a jako hlavní regulátor rytmu je cyklus střídání denního světla a tmy. Tento hlavní pacemaker koordinuje všechny ostatní biologické hodiny v organismu se snahou udržet je v synchronizaci. SCN je tvořen asi 20 000 nervových buněk (neuronů) a získává informace z oční sítnice.⁶ V současné době je známo, že téměř všechny buňky lidského těla obsahují molekulární hodiny, všechny hlavní orgány lidského těla mají své vlastní "načasování" a všechny tyto systémy musí pracovat synchronizovaně pro udržení optimálního zdraví.⁷ Na základě informací ohledně světla či tmy SCN v první řadě na molekulární úrovni synchronizuje své vlastní hodiny. Poté převádí tento "vnitřní čas" do sítě mnoha dalších periferních hodin umístěných v různých částech a tkáních organismu, a to skrze různé pochody zahrnující neurální a hormonální funkce.^2,8 Existence všech těchto periferních hodin, které jsou synchronizovány centrálními hodinami, a mnoho hormonů a jiných fyziologických proměnných měnících se v průběhu dne činí tento cirkadiánní systém komplikovanou záležitostí.⁹

Pokud jsou periferní hodiny desynchronizovány vzhledem k centrálním hodinám (dalo by se říci, že jsou nastaveny na jiný čas), dochází ke chronodisrupci. Jedná se o narušení cirkadiánní organizace vnitřních systémů, které je často spojováno s negativními zdravotními důsledky.

Grafické schéma cirkadiánního časovacího systému je přiloženo na obrázku níže. Centrální hodiny dostávají informaci o dopadu světla na oční sítnici. Centrální hodiny následně synchronizují periferní hodiny ve svalech, játrech, bílé a hnědé tukové hmotě, slinivce a zažívacím ústrojí skrze neuronální, behaviorální, hormonální a teplotní signály.

Zdroj: Stenvers et al. 2019

Denní světlo je tedy hlavní podnět řídící CR. S faktorem denního světla a cyklem spánku a bdění je spojen hormon melatonin.

Úloha melatoninu

Melatonin je hormon, který je tvořen částí mozku zvanou epifýza a následně je uvolňován do krevního oběhu. K jeho vyplavování dochází v nočních hodinách a signál k jeho tvorbě je do epifýzy přiváděn z hlavního pacemakeru - SCN. Inhibitorem syntézy melatoninu je světlo.¹¹ Melatonin se účastní procesu regulace spánku a CR, ovšem hraje úlohu v mnoha dalších procesech, zahrnujíce například imunitní funkci a sekrece hormonů.¹² Znatelné zvýšení potřeby ke spánku v nočních hodinách obvykle nastává asi po 2 hodinách od začátku produkce melatoninu a zhruba po 7 hodinách od počátku produkce melatoninu je dosaženo nejnižší teploty těla v rámci cyklu.¹² Oproti tomu nejvyšší teplota těla, se kterou se pojí rovněž nejvyšší čilost a nejlepší mentální/fyzický výkon, nastupuje asi 12 hodin po dosažení nejnižší tělesné teploty. Proto bude mít osoba, která obvykle usíná ve 23 hodin a vstává v 7 hodin, nástup melatoninu přibližně ve 21 hodin, nejnižší tělesnou teplotu zhruba ve 4 hodiny ráno a nejvyšší kolem 16 hodin.

Stárnutí, přítomnost některých onemocnění (Alzheimerova choroba, diabetická neuropatie) či některé léky (beta-blokátory, nesteroidní protizánětlivé léky) jsou schopny blokovat noční produkci melatoninu a jsou spojovány se zhoršeným spánkem.¹¹ Suplementace melatoninem by v některých případech mohla pomoci právě při problémech se spánkem.

Je namístě dodat, že CR, potažmo melatonin, nejsou jediným procesem regulujícím spánek. Důležitou úlohu hraje homeostatický proces, který s narůstající dobou bdění vyvíjí silnější "tlak" na organismus, a dalo by se říci, že "nutí" tělo ke spánku.¹⁴

Rytmus melatoninu může být ukazatelem toho, jaký čas je právě teď v mozku daného jedince, může poukazovat na fázi CR v dané době. Abstraktně si lze změnu rytmu melatoninu představit jako ručičky hodinek, ukazující, na jaký čas je zrovna nastaven mozek. Markery CR jsou používány pro klinické zjištění abnormalit CR.⁴

Lidský melatoninový rytmus se v přirozeném prostředí a při vystavení přirozenému zdroji světla (venku v přírodě) přizpůsobuje krátkým letním a dlouhým zimním nocím. Studie poukázaly na to, že život v moderním elektricky osvětleném prostředí snižuje cirkadiánní odpověď a odsouvá začátek biologické noci do pozdějších hodin jak v zimním, tak i v letním období.¹⁵

Zajímavostí také je, že melatonin působí jako antioxidant. Dosahuje toho jednak přímo - detoxifikací reaktivních forem kyslíku a dusíku, ale také nepřímou cestou, a to stimulací antioxidačních enzymů a potlačením aktivity pro-oxidačních enzymů.¹⁶

Zdroj: https://learn.genetics.utah.edu/content/basics/clockgenes

Hodinové geny - co jsou a k čemu slouží?

Jak bylo popsáno výše, CR je z velké části určen genetickými faktory. Bylo nalezeno mnoho tzv. hodinových genů, jejichž aktivita udává rytmicitu procesů, které se v organismu odehrávají. Tyto hodinové geny se pravidelně zapínají a vypínají se zhruba 24hodinovou rytmicitou. Většina z nich je založena na negativní zpětnovazebné aktivitě. Velmi zjednodušeně lze říci, že určitý gen vytváří produkt, který se začíná hromadit a po dosažení určitého množství zpětně zablokuje funkci genu, po vymizení produktu je gen znovu zapnut, opět vytváří produkt, který znovu vypíná aktivitu genu, a koloběh takto pokračuje. Tyto hodinové geny se vyskytují nejen v mozku, ale v mnoha dalších tkáních (játra, srdce, plíce, ledviny, kosterní svalstvo).¹⁷

Změny cirkadiánních rytmů v průběhu stárnutí

CR se začínají projevovat již během časného dětství a během stárnutí dochází k různým změnám těchto rytmů. Obecně je načasování spánku a vzestup hladiny melatoninu v dřívějších hodinách v období raného dětství při porovnání s dospělými.³ Kolísání hladin (a rovněž amplitud - maximální hodnoty periodicky se měnící veličiny) kortizolu, melatoninu či tělesné teploty si lze prohlédnou na níže přiloženém obrázku. V podstatě lze zaznamenat tyto změny:

• Jednotlivé rytmy podléhají postupné ztrátě amplitudy během stárnutí - od fáze adolescence (cca od 21 let věku) dochází k oploštění jednotlivých křivek, nejlépe lze zaznamenat na křivce ve stáří.
• Rytmy melatoninu se během stárnutí opožďují, ovšem lze zaznamenat mírný posun vlevo od fáze adolescence (společně se snížením maximálních hladin).
• Stejně tak se oplošťují křivky kortizolu, jehož zvýšení hladiny v ranních hodinách připravuje organismus na aktivní fázi dne.
• S postupujícím věkem lze zaznamenat snížení celkové doby spánku (modře podbarvené části).

Zdroj: Logan a McClung, 2019

Tyto rytmy a amplitudy křivek daných hormonů ovšem nejsou dogma a mohou se mezi různými osobami lišit, zřejmě je to z důvodu odlišného chronotypu.

Co je to chronotyp, bude popsáno v dalším díle této série, dále bude zmínka o narušení cirkadiánních rytmů a možných zdravotních důsledcích v rámci nočních směn, přeletů časových pásem (jet lag) a rovněž bude popsán fenomén sociálního jet lagu.

Na závěr prvního dílu ještě přidávám shrnutí důležitých bodů:

• Cirkadiánní rytmus patří mezi biorytmy, ty jsou chápany jako rytmické přizpůsobení se organismu vnějším podmínkám prostředí.
• Hlavní vnitřní hodiny jsou umístěny v hypotalamu, tyto hlavní hodiny koordinují všechny ostatní periferní hodiny v různých orgánech lidského těla.
• Seřízení centrálních hodin se řídí především cyklem světla - tmy.
• Desynchronizace centrálních a periferních hodin je nazývána chronodisrupce a je spojována s negativními zdravotními dopady.
• Melatonin jako "spánkový hormon" je vylučován epifýzou poté, kdy tato část mozku dostane příkaz z centrálních hodin, rytmus melatoninu může být ukazatelem vnitřního času organismu.
• Cirkadiánní rytmy se projevují již od raného dětství a během stárnutí dochází k jejich různým změnám (jak posuny fází spánku a bdění, tak i změny na křivkách různých ukazatelů - hormonů, tělesné teploty).

Použité zdroje:
1. Reiberg, Alain a Israel Ashkenazi, 2003. Concepts in human biological rhythms. Dialogues in Clinical Neuroscience [online]. 5(4), 327-342 [vid. 2019-07-20]. ISSN 1294-8322. Dostupné z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181781/
2. Tahara, Y. a S. Shibata, 2013. Chronobiology and nutrition. Neuroscience [online]. 253, 78-88 [vid. 2019-07-21]. ISSN 0306-4522. Dostupné z: doi:10.1016/j.neuroscience.2013.08.049
3. Logan, Ryan W. a Colleen A. McClung, 2019. Rhythms of life: circadian disruption and brain disorders across the lifespan. Nature Reviews Neuroscience [online]. 20(1), 49 [vid. 2019-07-23]. ISSN 1471-0048. Dostupné z: doi:10.1038/s41583-018-0088-y
4. Sack, Robert L., Dennis Auckley, R. Robert Auger, Mary A. Carskadon, Kenneth P. Wright, Michael V. Vitiello a Irina V. Zhdanova, 2007. Circadian Rhythm Sleep Disorders: Part I, Basic Principles, Shift Work and Jet Lag Disorders. Sleep [online]. 30(11), 1460-1483 [vid. 2019-07-23]. ISSN 0161-8105. Dostupné z: doi:10.1093/sleep/30.11.1460
5. University of Utah, c2019. The Time of Our Lives. Genetic science learning center [online] [vid. 2019-07-25]. Dostupné z: https://learn.genetics.utah.edu/content/basics/clockgenes/
6. Husse, Jana, Gregor Eichele a Henrik Oster, 2015. Synchronization of the mammalian circadian timing system: Light can control peripheral clocks independently of the SCN clock. Bioessays [online]. 37(10), 1119-1128 [vid. 2019-07-21]. ISSN 0265-9247. Dostupné z: doi:10.1002/bies.201500026
7. Reid, Kathryn J. a Sabra M. Abbott, 2015. Jet Lag and Shift Work Disorder. Sleep Medicine Clinics [online]. 10(4), 523-535 [vid. 2019-07-29]. ISSN 1556-407X, 1556-4088. Dostupné z: doi:10.1016/j.jsmc.2015.08.006
8. Roenneberg, Till a Martha Merrow, 2016. The Circadian Clock and Human Health. Current Biology [online]. 26(10), R432-R443 [vid. 2019-07-26]. ISSN 0960-9822. Dostupné z: doi:10.1016/j.cub.2016.04.011
9. Garaulet, Marta a Purificación Gómez-Abellán, 2014. Timing of food intake and obesity: A novel association. Physiology & Behavior [online]. 134, Eating Patterns, Diet Quality and Energy Balance, 44-50 [vid. 2019-07-30]. ISSN 0031-9384. Dostupné z: doi:10.1016/j.physbeh.2014.01.001
10. Stenvers, Dirk Jan, Frank A. J. L. Scheer, Patrick Schrauwen, Susanne E. la Fleur a Andries Kalsbeek, 2019. Circadian clocks and insulin resistance. Nature Reviews Endocrinology [online]. 15(2), 75-89 [vid. 2019-08-03]. ISSN 1759-5037. Dostupné z: doi:10.1038/s41574-018-0122-1
11. Zisapel, Nava, 2018. New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation. British Journal of Pharmacology [online]. 175(16), 3190-3199 [vid. 2019-07-23]. ISSN 0007-1188. Dostupné z: doi:10.1111/bph.14116
12. Dubocovich, Margarita L., 2007. Melatonin receptors: Role on sleep and circadian rhythm regulation. Sleep Medicine [online]. 8, The roles of melatonin and the suprachiasmatic nucleus in sleep regulation. Proceedings from a Roundtable Discussion, 34-42 [vid. 2019-07-23]. ISSN 1389-9457. Dostupné z: doi:10.1016/j.sleep.2007.10.007
13. Roach, Gregory D. a Charli Sargent, 2019. Interventions to Minimize Jet Lag After Westward and Eastward Flight. Frontiers in Physiology [online]. 10 [vid. 2019-08-01]. ISSN 1664-042X. Dostupné z: doi:10.3389/fphys.2019.00927
14. Adan, Ana, Simon N. Archer, Maria Paz Hidalgo, Lee Di Milia, Vincenzo Natale a Christoph Randler, 2012. Circadian Typology: A Comprehensive Review. Chronobiology International [online]. 29(9), 1153-1175 [vid. 2019-07-25]. ISSN 0742-0528. Dostupné z: doi:10.3109/07420528.2012.719971
15. Stothard, Ellen R., Andrew W. McHill, Christopher M. Depner, Brian R. Birks, Thomas M. Moehlman, Hannah K. Ritchie, Jacob R. Guzzetti, Evan D. Chinoy, Monique K. Lebrourgeois, John Axelsson a Kenneth P. Wright, 2017. Circadian Entrainment to the Natural Light-Dark Cycle Across Seasons and the Weekend. Current biology : CB [online]. 27(4), 508-513 [vid. 2019-07-24]. ISSN 0960-9822. Dostupné z: doi:10.1016/j.cub.2016.12.041
16. Reiter, Russel J., Juan C. Mayo, Dun-Xian Tan, Rosa M. Sainz, Moises Alatorre-Jimenez a Lilian Qin, 2016. Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers. Journal of Pineal Research [online]. 61(3), 253-278. ISSN 1600-079X. Dostupné z: doi:10.1111/jpi.12360
17. Illnerová, RNDr Helena a PharmDr Alena Sumová, 2008. Fyziologický ústav AV ČR, v. v. i., Praha. Psychiatrie pro praxi [online]. 9(5), 3. Dostupné z: https://www.psychiatriepropraxi.cz/pdfs/psy/2008/05/06.pdf